APα a été injecté à des souris une fois par semaine pendant 6 mois (1/semaine/6 mois). Afin d`examiner si le traitement par APα pourrait prévenir ou inverser les pathologies liées à l`AD, nous avons choisi des souris 3xTgAD âgées de 3 et 6 mois et des rats nonTg appariés à l`âge pour les expériences sur notre observation précédente que la pathologie Aβ intraneuronale détectable commence à environ 6 mois dans le modèle masculin 3xTgAD, alors que la pathologie Tau suit le développement de la pathologie Aβ et est détectable à l`âge plus âgé [5]. Pendant le traitement par APα (10 mg/kg), les souris ont été traitées avec des injections séquentielles de BrdU (100 mg/kg) au cours des 5 premiers jours de l`étude, de l`UDI (100 mg/kg) pendant 5 jours au milieu, et de la CldU (100 mg/kg) 5 jours avant la fin de l`étude. Après 6 mois de traitement, des souris à l`âge de 9 et 12 mois ont été sacrifiées. B, le terme d`interaction à trois voies entre l`alimentation, l`insuline et le point temporel de 12 mois n`était pas statistiquement significatif (coefficient bêta pour une augmentation de 10 Μui/mL d`insuline, 0,08 [95% IC, − 0,13 à 0,28]; P =. 47). L`insuline-30 est la concentration sanguine d`insuline 30 minutes après avoir consommé 75 g de glucose dans le cadre d`un test de tolérance au glucose oral standard. L`insuline-30 a été traitée comme une variable continue dans le modèle statistique. Les tertiles ont été utilisés dans cette figure pour faciliter la présentation. La moyenne pour le tertile le plus bas était de 40,8 Μui/mL (plage, 7,3-60,6 μIU/mL); milieu, 80,1 μIU/mL (plage, 60,7-103.1 μIU/mL); et le plus élevé, 159,6 μIU/mL (plage, 103.4-562.5 μIU/mL).
Le modèle de souris 3xTgAD utilisé dans l`étude actuelle présente un modèle de progression neuropathologique lié à l`âge [5]. Les analyses du phénotype pathologique de l`AD confirment que les souris dérivées de notre colonie ont exprimé une pathologie Aβ et Tau spécifique à l`âge et à la région (données non illustrées). Nous avons d`abord caractérisé l`expression de différentes formes d`Aβ chez les souris 3xTgAD. Des analyses de la tache occidentale du cortex des souris 3xTgAD ont révélé trois groupes majeurs liés à l`Aβ: bande de l`APP pleine longueur à environ 100 kD; les bandes d`Aβ oligomériques à environ 27 kD et à env 56 kD représentant les hexamères (6-mer) et les doseurs (12-mer) respectivement (Fig. 3A). Aucune bande immunoréactive n`a été détectée dans des échantillons provenant de souris non transgéniques (nonTg) (Fig. 3A). L`échantillon de cerveau de 3xTgAD de 1 27 mois a été inclus comme témoin positif et a confirmé une augmentation dépendante de l`âge de l`intensité de la bande (Fig. 3A). Parce que l`oligomère Aβ 56 kD a été proposé pour être responsable des déficits cognitifs et de la mémoire dans l`AD, nos analyses ont porté sur cet oligomère et son précurseur Aβ 27 kD.
L`oligomère KD Aβ 56 est probablement dérivé de la DIMERISATION des 27 oligomiques Aβ de KD, ce qui nécessite à la fois la disponibilité du 27 KD Aβ oligomère et le processus catalytique de la DIMERISATION. Comparé au traitement du véhicule, le traitement à l`APα a partiellement réduit l`Aβ * 56 dans les deux groupes d`âge, avec une réduction de 25 ± 4% du groupe de traitement de pré-pathologie (n = 5, P < 0,01) et une réduction de 15 ± 4% du groupe de traitement post-pathologie (n = 3 – 4, P = 0,05). Le traitement par APα a également réduit le niveau d`Aβ 6-mer, comme indiqué par une réduction significative de l`intensité de 27 kD (35 ± 10%, n = 5, P < 0,05) dans le groupe de traitement de pré-pathologie. En revanche, dans le groupe de traitement post-pathologie, aucune réduction significative de l`Aβ 6-mer n`a été observée (Fig. 3B). Ces données indiquent que le traitement APα de pré-pathologie réduit la production de l`oligomère précoce (27 kD) et de l`oligomère tardif (56 kD) alors que le traitement APα post-pathologie semble retarder sélectivement la formation de l`oligomère kD 56. En outre, APα n`a eu aucun effet sur l`expression de la protéine APP, suggérant que l`APα n`affectait pas directement la génération d`APP. Ensemble, ces données suggèrent que l`APα réduisait l`oligomérisation de l`Aβ. D`autres analyses immunofluorescentes confirment les résultats de la tache occidentale que le traitement par apα induit une diminution apparente de l`immunoréactivité Aβ dans certaines régions cérébrales, dont l`Hippocampus, le cortex et l`amygdale (figure 3C). L`essai clinique randomisé d`intervention d`alimentation examinant les facteurs interagissant avec le succès de traitement (DIETFITS) comprenait 609 adultes âgés de 18 à 50 ans sans diabète avec un indice de masse corporelle entre 28 et 40.